创新药浪潮之下，中国制药行业迈入新台阶。从百济神州的赞布替尼获得FDA突破性疗法(BTD)认证之后，国内药企获得BTD认证的产品越来越多。

　　FDA推出突破性疗法认定，旨在加快针对严重或危及生命的***的***开发和审查。只有初步临床数据证明优于现有疗法，才能够获得突破性疗法认证，含金量的确不低。

　　从这个层面来说，国内制药行业的进步有目共睹。但欣喜之余，从资本市场角度出发，我们也要理性看待“突破性疗法”产品。

　　毕竟，“突破性疗法”并不是免死金牌，后期临床数据不给力，该“挂”还是得“挂”;另外，即便最终成功获批上市，但相比于同期获批上市的非突破性疗法***，是否真的具有“突破性”意义，也没有数据证明。

　　更重要的是，获得FDA突破性疗法的产品，大部分都是在“小病种”领域。这也意味着，该款药具体能有多高的商业化价值，也需要认真探讨。

　　固然，产品获得FDA突破性疗法认证，是一家企业实力的体现，但能不能影响其估值，还得另当别论。

　　BTD资格认定，不是“免死金牌”

　　获得BTD资格认定，在上市速度方面有优势，但并不代表一定能够被FDA批准上市。

　　一款***获得突破性疗法认定的条件有2个：

　　针对严重或危及生命的***的***;需要初步的临床证据，证明该***在至少一个临床上显着的终点上可能比现有疗法有实质性的改善。

　　也就是说，只要是有初步临床数据能够证明自己，是有可能超越“前浪”的针对严重或危及生命的******，可以获得BTD资格认定。

　　初步临床数据可以是批准进入临床试验之前所做的“验证性试验”、或者一期、二期等临床试验。

　　相比于针对一个小病种都能拿到的孤儿药认定，“突破性疗法”认定含金量要高不少。但也并非高不可攀。

　　自该制度推出8年以来，已经有179款药品获FDA突破性疗法认定。今年前九个月，共有23个产品获得FDA突破性疗法认定。从认定数量来看，BTD资格认定并不是“稀罕物”。

　　有一点需要注意的是，获得FDA认定是一码事，获批上市又是另一码事。

　　对于审评部门来说，初步临床数据不会对审评结果有直接影响。FDA只会指导优化你的最快上市路径，并且审批速度加快。

　　药品要想最终获批上市，还需要在之后的临床试验中，获得可靠的足以证明产品能够上市的结果。这也意味着，后续还有变数。

　　比如2018年撤回BTD资格的***Ribaxamase，便因为临床数据不支持上市申请，最终失去了BTD资格。

　　Ribaxamase IIb临床试验数据显示，相比安慰剂，其可使艰难梭菌感染风险降低71.4%，因此于2017年5月获得BTD认证资格。

　　不过，FDA在对该药研发公司Synthetic所提交的IIb期临床的额外数据仔细审查后发现，该临床试验的安全数据不完整。这导致该药不再能满足BTD的相关要求。经与FDA协商同意后，Synthetic公司自愿撤回该药的BTD。

　　即便临床数据支持，但因为疗效更优的产品的出现，也可能使得现有***被撤销BTD资格。百施美施贵宝就吃过这个亏。

　　Daclatasvir是百施美施贵宝旗下一款用于治疗丙肝的***，于2014年2月获得BTD资格。不过，在一年之后该药被撤销了BTD资格。

　　这是因为，FDA在2014年10月，批准了Gilead的丙肝神药Harvoni之后，重新审视之前授出的突破性疗法。

　　FDA表示，收回施贵宝含有daclatasvir的抗丙肝方案的“突破性***”资格，是因为抗丙肝治疗领域的迅速发展。

　　2013年至今，已经有超过30款药被撤销了BTD资格。从2019年10月1日至今，被撤销BTD资格***多达13款。

　　所以，BTD资格虽香，但并非一劳永逸。

　　BTD***一定是“灵丹妙药”？

　　还有待数据证明

　　如果获得BTD资格的药最终获批上市，是否意味着该药一定是“灵丹妙药”呢?答案似乎并非如此。

　　2016年，罗氏的单抗PD-L1atezolizumab，在针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗领域，获得FDA突破性疗法认证。

　　但是，在针对铂类难治性晚期或转移性尿路上皮癌患者的III期研究中，atezolizumab与化疗相比没有显着改善。Atezolizumab与对照组的生存周期分别为11.1个月和10.6个月，意外翻车。

　　那么，BTD***是否有疗效优势呢?关于这个问题，哈佛教授Thomas J. Hwang在2018年曾进行过探索。

　　Thomas J. Hwang团队研究了2012年1月至2017年12月FDA批准的所有新******。在全方位对比BTD资格认证的***与非BTD认证的***后，Thomas J. Hwang团队得出的结论是：

　　BTD***能够更快获批，但没有证据表明这些***在安全性或新颖性方面有改进;与非BTD***相比，也没有统计学上显著的疗效优势。

　　该研究结果发表于《美国临床肿瘤学杂志》，我们可以一窥究竟。

　　在2012年至2017年之间，FDA批准了58种新的癌症***，其中23种被指定为突破性疗法。突破性疗法的***在IND后，由FDA批准的平均时间为5.2年，而非突破性指定的***则为7.1年。

　　显然，突破性疗法的***在获批时间方面有显著优势，但也仅此而已。并没有数据能够证明，突破性疗法的***在疗效方面有优势。

　　Thomas J. Hwang团队采用了随机效应荟萃回归法，来评估突破性疗法的指定与无进展生存期(PFS)，无进展生存期的危险比，实体瘤反应率(RRs)以及严重不良事件和死亡危险比之间的关联。

　　PFS方面，BTD***的中位数为8.6个月，而非BTD***的中位数为4个月。固然使用BTD***的无进展生存期更长，但该统计数据并无统计学意义。

　　统计学意义，是指在研究组和对照组间出现疗效差异时,要考虑这种差异是防治措施的疗效还是因抽样误差所引起的。

　　P值是将观察结果认为有效，即具有总体代表性的犯错概率。在PFS的对比中，p=0.11，提示样本中变量关联有11%的可能是由于偶然性造成的。

　　我们可以解读为，BTD***治疗的患者生存期长于非BTD***治疗的患者，或者是如果两者治疗之间没有差异，则最多有11%的机会观察到该幅度或更极端的效应。

　　P值越大，意味着由抽样误差引起的概率也越大。通常情况下，0.05的p值通常被认为是可接受错误的边界水平。而在该统计中，P值为0.11，已经超过了犯错概率的上限值。

　　另外，PFS的危险比(0.43 v 0.51;P = 0.28)或RR(0.37%v0.39%;P=0.74)均无统计学差异。这也意味着，现有的数据并不能证明，BTD***在疗效方面有显著优势。

　　而在安全性方面，BTD***也没有任何优势。严重不良事件方面，BTD***治疗的患者发生率为38%，略高于非BTD***治疗的患者中36%的发生率;死亡比例方面，BTD***治疗的患者为6%，非BTD***患者为4%。

　　显然，并非所有的BTD***都是灵丹妙药，至少哈佛教授Thomas J. Hwang的研究，没有得出这一结论。

　　BTD，不应该被过度神化

　　Thomas J. Hwang之所以做该课题研究的一个原因是，希望证明“BTD***是否被过度神话”了?

　　该团队在对全国的内科医生和专家调查发现，有64%的受访者认为BTD***将比目前批准的适应症治疗取得重大进展，而77%的人认为有高质量的证据表明，该***是比批准的疗法更有效。

　　同样，在对597名美国成年人的调查中，有86%的受访者认为，被描述为突破性治疗的肺癌***比其他***更有效。

　　显然，Thomas J. Hwang的研究结果证明，BTD***不应该被过度神话。

　　对于投资者而言，与所有***一样，BTD***不仅要看临床结果，要看疗效，同样需要关注的还有市场空间。对于国内目前获得突破性疗法的药品来说，尤其如此。

　　固然越来越多的药企已经开始和国外巨头同台竞技，这从近几年越来越多的国内药企产品获得FD突破性疗法认证便能可见一斑。但不得承认的一个事实是，大部分产品还是在“夹缝中求生”。

　　目前，不少国内药企获得FDA突破性疗法验证的疗法，主要以小适应症为主，比如君实生物获认证的鼻咽癌和基石药业认证的淋巴***瘤。

　　之所以选择小领域出发，与大环境有关：毕竟大适应症里，没有靠谱治疗方案的并不多。这种情况下，要想获得突破性疗法的难度可不小。

　　首先，便是上市时间的劣势。在某个大适应症里，后续的企业想要在该适应症的竞争中脱颖而出，就得对照已经获批上市的产品，甚至要做头对头去实验。

　　头对头试验需要入组更多的病例，也需要耗费更多的时间。如果这期间，又有性价比更优的疗法出现，黄花菜都凉了。

　　其次，是临床研发投入增加不少。若市场上有多款同类产品，每款产品都需要一定的入组人数，那么研发费用基本以入组数量翻倍。

　　最后，就是能不能得到“突破性”结果存疑。如果耗时耗力大费周折，最终得到的结果并不足以证明为同类最优，那无疑会“崩溃”。

　　除了大环境外，另一个因素是，国内企业基本都是同类跟随研发为主，这导致在大适应症上有所突破难度不小。因此，在以跟随创新为主的情况下，另辟蹊径对于国内药企来说，是为数不多的超越国外巨头们的机会。

　　但这也意味着，大部分国内药企拿到突破性疗法的领域，或许是巨头们觉得略显“鸡肋”的低性价比市场。毕竟，如果市场可观，国外巨头们凭什么让出来给你?

　　所以，即便是产品获得FDA突破性疗法认证，但之后的一切依然充满极大的不确定性。对于一家药企而言，在研产品获得BTD资格认证，固然证明的确拥有不错的研发实力。但具体到对企业的业绩帮助有多大，则需要经过更多环节的探讨。